多肽通常是指10-100个氨基酸通过肽键链接而成的化合物，从发现至今已有超过百年的历史，作为药物应用也已超过70年。多肽是生物体内天然存在的生物活性物质，迄今在生物体内发现的已有上万种，作为激素、神经递质、细胞生长因子等信号分子参与体内众多生理功能，作为体内多肽不足的替代物。

多肽药物包含用于疾病预防、诊断和治疗的多肽或其修饰物，根据功能可以分为多肽疫苗、抗肿瘤多肽、抗病毒多肽、多肽导向药物、细胞因子模拟肽、抗菌性活性肽、诊断用多肽等，主要用于哮喘、过敏、肝炎、艾滋病、肿瘤、糖尿病等疾病的治疗。

一、

多肽药物市场情况

近些年，多肽药物作为国内外生物医药创新研发的重点领域，一直保持良好的发展前景。多肽药物在全球生物医药市场中占比较小，但发展迅速，2019年全球多肽药物市场规模突破300亿美元，年均复合增长率保持在10%左右。根据Cortellis统计数据显示，截至2019年5月，全球多肽合成药物大概有1153种。

由于多肽药物研发难度高，价格比较昂贵，市场主要集中在北美和欧洲等发达国家，全球大型药企也加大对多肽药物的布局，如罗氏、辉瑞、赛诺菲等加大对多肽药物的研发，并通过收购、并购收获了不少上市药物。不过随着2015年-2019年多肽专利药大量到期，仿制药大量上市，中国、印度等新兴经济体将与欧美国家争夺部分市场，多肽原料药厂家将受益于仿制药市场的增长。

我国多肽药物起步较晚，市场较小，但增速远大于全球，2019年市场规模超800亿元，年复合增长率超过15%。我国上市多肽药物约40种，其中有过半的品种实现了国产化，但进口产品仍占据主要市场。

国内从事多肽药物研发生产的企业数量较多，但规模小、市场集中度低，同业竞争激烈。随着国内加大对多肽药物的研发投入，以 诺华制药、美国赛生、瑞士辉凌和默克雪兰诺等为代表的外资企业虽然依旧占据一定优势，但本土 翰宇药业、中和药业、地奥九泓、中肽生化、苏豪逸明和 双成药业等企业也正在崛起。尽管我国在多肽原料方面已初具规模，但多为低于10个氨基酸的初级产品，高端多肽原料依然依赖进口。

二、

多肽药物的特点

多肽药物与化药、蛋白药物相比，由于分子量介于两者之间，兼具了两者的一些特性，既具有小分子化药稳定性较好、纯度高、质量可控的特点，又具有蛋白药特异性强、生物活性高等特点。但由于工艺复杂、难度较大，因此成本较高。

多肽药物给药途径单一、不能口服。一方面，由于多肽药物受多肽酶的影响，易被降解、半衰期较短、稳定性较低；另一方面，由于多肽药物难以穿过肠粘膜，所以给药途径主要是通过静脉注射或滴注等方式。

三、

多肽药物制备方法

多肽药物主要通过动植物中提取、化学合成和基因重组三种方式来制备，其中以化学合成为主。目前，全球上市的多肽药物中90%以上是通过化学合成制备。

1．从动植物中提取，是先用物理、化学技术对动植物组织进行初步处理，然后经过酶解或其他消解技术降解蛋白前体，最后利用溶剂将多肽进行提取。但由于动植物体内活性多肽物质含量很低，提取纯度较低，且存在潜在的生物安全风险，限制了在临床上的应用，技术正逐渐被淘汰。

2．化学合成方法主要有固相合成与液相合成两种，生产工艺复杂、步骤繁多，生产一个多肽分子有时超过百步工艺，大大增加了生产难度和生产成本。

液相合成是将氨基酸或多肽配置成均相溶液，以N-保护氨基酸为起始氨基酸，将不反应集团进行保护，将反应集团进行活化，进行合成反应，逐步链接氨基酸残基，多肽合成后进行纯化，去除未反应物质。此方法也可以通过分段合成，每步纯化，最后再合成目标多肽药物的方式进行。

固相合成是将第一个保护氨基酸的C端固定在树脂等固相载体上，依次与后续的氨基酸进行反应，延长肽链至目标长度，最后用酸将多肽从载体解离下来，并脱去保护集团，经过液相色谱纯化，得到目的多肽。固相合成是目前应用最多的合成方法，由于提纯工程简单，易于自动化和半自动化生产，极大地推动了多肽药物的发展。

随着化学合成技术的不断进步，国际上多肽长度最多已达到40个氨基酸。我国多数企业只能合成10个氨基酸以内的多肽，能达到20、30个氨基酸的企业还较少。

3．基因重组法是利用DNA重组技术将目的基因进行载体构建，然后将载体转染到真核细胞或原核细胞内，表达目的多肽，然后进行提取、纯化。此法主要用于制备氨基酸数量较多的长肽，和具备一定空间构象的复杂多肽。由于在体内合成，所含氨基酸为天然氨基酸，所以获得具有修饰的多肽时，需要在合成的多肽基础上经过进一步化学反应。